本期推荐《隐形的遗传密码》

封面:FUNDAMENTAL Studio

众所周知,男性和女性的性别判定是靠染色体来判别的。只看常染色体是无法辨别一个细胞来自女性还是男性的,这时候就轮到剩下的那一对染色体出场了,它们与人的性别对应,被称为性染色体。

女性拥有两条外观相同的大型性染色体,编号为X;男性只有一条X染色体,另有一条很小的性染色体编号为Y。见下图女性和男性的染色体构成(上女下男,注意看最后一组)。

两条X染色体的短暂邂逅堪称世上所有露水情缘的典范:情意绵绵两小时,恪守约定下半生。因为染色体的命运一旦确定就不会再改变,不是只在胚胎时期,而是一直持续到其所属的女性个体去世的那一天,哪怕已经是100年之后。

不仅仅是发育早期的那几百个细胞会这样,成年女性身上的数十万亿个细胞皆是如此,每个子细胞都会让母细胞内失活的那条X染色体继续保持失活的状态。我们仍不清楚两条X染色体在胚胎发育早期那数小时的密会里,到底发生了什么。

目前主流的理论认为,两条X染色体进行了“无用”RNA的重新分配,致使XIST(X染色体失活基因)的RNA集中到了其中一条X染色体上,并最终造成该染色体失活。

那什么是X染色体失活?

在每个细胞内,女性都设法将两条X染色体中的一条关闭,这种现象被称为X染色体失活,这就是演化所青睐的生存策略。

为什么要关闭其中一条X染色体?

因为X染色体巨大,含有超过1000个基因。这造成了一个潜在的问题:男性只有一条X染色体,相应地也只有一份X染色体上的基因,而女性却有两份。所以理论上来说,女性可以合成两倍于男性的、由X染色体上的基因编码的蛋白质。我们也知道,即使是50%的基因表达增幅也足以对胚胎的发育造成严重的影响。可是,在男性只需要一条X染色体就能正常发育的前提下,女性居然能承受1000多个基因翻倍表达的后果。为了保证基因表达量并没有翻倍,于是雌性动物关闭了其中一条染色体,让其失活。

染色体失活的机制是什么?

我们已经知道的是,X染色体失活的过程伴随着 TSIX RNA水平的下降。或许TSIX的表达量就是关键,当它降到某个阈值以下时,其中一条X染色体就能放开手脚表达XIST了。基因的表达具有所谓的有限随机性,简单地说,这是因为每个基因的表达水平存在随机的上下浮动。举个例子,对于成对的两条染色体,如果其中一条表达某些关键基因的强度略高于另一条,哪怕只是微小的差异,这种差别也很有可能会被细胞那张由蛋白质和RNA构成的分子网络放大,形成加剧差异的正反馈。从本质上看,哪条染色体上的基因表达水平更高是一个随机事件(受到随机“噪声”的影 响),所以从数百个细胞的整体上看,X染色体的失活才会呈现出完全随机的趋势。

- Bryan Coleman -

下面这个比方或许可以帮助你理解。

想象一下某天夜里回到家中,你特别想来两片淋满熔化芝士的吐司。正当你要大展厨艺,给自己准备一顿美味的晚饭时,你发现冰箱里的芝士不够了。你会怎么办?是把一份芝士分成两份用,凑合着吃两片不那么叫人直呼过瘾的吐司?还是把所有的芝士抹到一片吐司上,好好满足一下你对乳制品的渴望?绝大多数人可能会选后者,某种程度上讲,这也是胚胎中的两条X染色体在发生随机失活时的思路和选择。与其把不多的资源 浪费在追求平均主义上,不如把它们全部投给略占优势的那一条染色体。少者愈少,多者愈多,这就是演化所青睐的生存策略。

X染色体失活完全依赖于“无用”DNA,这是对“无用”二字最好的驳斥。这种现象无疑是雌性哺乳动物能够生存的前提,它与细胞的正常功能和个体的健康息息相关。不仅如此,它还会影响许多疾病的表现。最典型的脆性X染色体综合征所导致的重度智力缺陷只会出现在男性患者身上。这是因为致病基因恰好位于X染色体上,而女性拥有两条X染色体,哪怕其中一条携带了致病的变异,另一条(正常的)也能作为替补,产生足够多的正常蛋白质,避免最严重的症状出现。男性就没有那么幸运了,他们只有一条X染色体和一条Y染色体,Y染色体实在太小,除去与决定性别有关的基因,上面几乎就不剩什么了。所以结果是,脆性X染色体综合征的男性患者没有备用的正常基因,只要仅有的那个基因出了问题,他们就会表现出相应的症状。有许多遗传病的致病基因都位于X染色体上,上面所说的情况完全适用于这类疾病。与X染色体相关的遗传病对男孩的影响比对女孩的更大,因为前者只有一条X染色体,不像后者拥有双保险。

现实中的例子很多,从症状相对较温和的红绿色盲,到其他一些严重得多的疾病,比如以凝血功能障碍为主要表现的B型血友病。英国的维多利 亚女王就是这种病的致病基因携带者,她的其中一个儿子(利奥波德亲王)不幸患有此病,最终在31岁时因脑出血去世。维多利亚女王的女儿中至少有两人也是该致病基因携带者,再加上欧洲的王室和贵族之间有通婚的传统,所以女王的血友病基因波及了许多其他王室的血脉,其中最知名的悲剧要数俄罗斯帝国的罗曼诺夫王朝。虽然携带血友病基因的女性只能产生相当于正常人一半量的凝血因子,但这已经足够保护她们免受血友病症状的困扰。之所以如此,部分原因在于凝血因子是一类由细胞合成并分泌到细胞外起作用的物质,它们可以在血液中积累到很高的浓度,并随血液循环到达身体的任何位置,在需要的时候发挥凝血的功效。这样的分子在哪里生成关系不大。

- FUNDAMENTAL Studio -

不过,就算女性有两条X染色体作为双保险,也不能保证她们在面对所有的X连锁遗传病时都能安然无恙。

雷特综合征是一种严重的神经系统疾病,患者在一定程度上表现出极端形式的孤独症倾向。患病的女孩在出生时看不出任何异常,前6~18个月的生长发育也能达到正常指标,但随后情况将急转直下,出现功能的倒退。她们会丧失已经掌握的语言能力,双手不断重复着刻板的动作,同时不再做出有意义的手势(比如用手指指物体)。智力缺陷和学习障碍将终生伴随患有此病的女孩。

雷特综合征是由X染色体上一个编码蛋白质的基因a发生变异引起的。患病女性拥有一个正常的基因,还有一个不能指导正常蛋白质合成的变异基因。假设X染色体的失活是完全随机的,据此推算,大脑中应当有一半的细胞能正常表达相应的蛋白质,另有一半细胞无法表达。从这种遗传病的临床表现来看,显然,仅有一半的大脑细胞能表达这种蛋白质是远远不够的。雷特综合征基本只发生在女孩身上。就女性通常是携带者,而男性通常是患者的X连锁遗传病而言,这样的现象确实闻所未闻。有人可能很好奇,到底是什么因素让男孩免于雷特综合征的荼毒。事实上他们并未能幸免。我们几乎从来没有见过雷特综合征的男性患者,仅仅是因为这样的胚胎无法正常发育,胎儿没能活到分娩的阶段。

通过DNA冗余片段的研究,新的研究也带来了新的假设,在神经多样性及其他复杂的精神病症领域,我们有了更多的发现。“无用”DNA可以控制基因的表达,从微调单个基因到关闭整条染色体,都在它们的能力范围之内。尤其是当科学家开始探究各种遗传病的致病基因时,他们在这些基因组的“暗物质”中发现了重要的变异和调控机制,与许多棘手的遗传病有关,对“无用”DNA的重新认识给新药物和新疗法带来了灵感。

*本文摘自妮莎·凯里的《隐形的遗传密码》

出版社:鹦鹉螺 | 中信出版集团

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如果莎士比亚的剧本淹没在海量的废话中,会是什么情景?

这就是科学家对占人类基因组DNA序列98%的“无用”DNA的第一印象。当然,这是个天大的误会。

这些“无用”DNA其实大有可为,是基因组中举足轻重但低调的“大佬”“幕后玩家”。

这本书语言风趣通俗,作者对类比、比喻可谓驾轻就熟,从日常生活中信手拈来我们耳熟能详的例子,比如搭乐高积木、驾驶汽车、织毛衣等,把遗传学机制转化成我们可以轻松理解的语言。人类对自身的认知一直在拓展,及时更新知识,更好地认识人体,是健康生活的必要前提。

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